Klotho: cosa è, quale ruolo svolge, meccanismo d’azione, studi scientifici, effetti delle Klotho, effetti collaterali, bibliografia
Cosa è Klotho
Klotho, definita anche proteina della longevità, mutua il suo nome dall’antica divinità greca che tesseva il destino della vita dell’uomo.
Le Klotho, infatti, sono una famiglia di proteine che secondo vari studi svolgono un ruolo fondamentale:
- nella longevità,
- nel metabolismo.
La proteina Klotho
Quale ruolo svolgono le proteine Klotho
Le Klotho sono una famiglia di proteine transmembrana ( proteine che si estendono da un lato di una membrana fino all’altro lato e che si attaccano in modo permanente). Hanno varie funzioni tra cui
- controllano la sensibilità delle cellule all’insulina,
- sembrano essere coinvolte nel processo di invecchiamento.
Qual è il loro meccanismo d’azione
Le Klotho si legano ad una famiglia di ormoni, chiamati FGF (Fibroblast Growth Factors, fattore di crescita dei fibroblasti) i quali costituiscono una famiglia di fattori di crescita che regolano:
- lo sviluppo e la riparazione dei tessuti,
- l’angiogenesi,
- il processo di guarigione delle ferite,
- lo sviluppo embrionale
- alcune vie di trasduzione del segnale indotte dagli ormoni.
Gli FGF regolano i processi metabolici di molti organi, tra cui:
- fegato,
- reni,
- cervello.
Secondo studi recenti le Klotho sembrano proteggere gli organi aiutando i fattori di crescita dei fibroblasti a mediare l’azione anti-invecchiamento trasmettendo loro un segnale ormonale che rallenta l’invecchiamento stesso.
Si è osservato che le Klotho, formano un sistema endocrino unico che governa molteplici processi metabolici nei mammiferi legandosi a:
- FGF19: viene prodotto dall’intestino in seguito all’ingestione di nutrienti specifici e segnala la fine della digestione. E’ considerato l’ormone della sazietà che promuove le risposte metaboliche all’alimentazione. Inoltre regola la produzione di bile e una serie di processi metabolici molto importanti, tra cui il metabolismo di grassi e zuccheri. I risultati di alcuni studi appena pubblicati dimostrano che FGF19, attraverso l’invio di segnali volti a ridurre la produzione epatica di acidi biliari, innesca una serie di meccanismi che concorrono a combattere gli stimoli infiammatori,
- FGF21, l’ormone della fame che stimola l’assorbimento del glucosio negli adipociti, ma non in altre cellule. GF21 è espresso in diversi organi metabolicamente attivi e interagisce con diversi tessuti e sembra essere un potente regolatore del metabolismo del glucosio e dei lipidi. FGF21 è legato e aumenta l’attività dell’insulina. L’aumento di FGF21 si traduce in un aumento del dispendio energetico, dell’utilizzo dei grassi e dell’escrezione dei lipidi. Quindi quando le Klotho si legano a FGF21 aumenta la sensibilità all’insulina con un miglioramento del metabolismo del glucosio e conseguente perdita di peso,
- FGF23, una glicoproteina, appartenente alla classe delle fosfatonine, prodotta in sede intraossea dagli osteociti e dagli osteoblasti, la cui secrezione è stimolata da numerosi fattori esogeni ed endogeni. Protegge dagli effetti potenzialmente dannosi dell’iperfosfatemia mediante la soppressione del riassorbimento del fosfato e della sintesi dell’ormone attivo della vitamina D nei reni. E’ secreto dagli osteociti in risposta all’assunzione di fosfato e si lega alle Klotho per regolare il metabolismo minerale.
Regolazione del fosfato di klotho (Courtesy of https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0085253815524605)
Quali sono gli effetti delle proteine Klotho secondo gli studi scientifici
Dagli studi scientifici si è osservato come le proteine Klotho prodotte naturalmente nell’uomo siano associate a:
- un miglioramento delle prestazioni cognitive. Infatti nei soggetti che producono naturalmente livelli più elevati di Klotho, si è osservato una maggiore lucidità mentale, una migliore memoria e prontezza dei riflessi e alcune parti del cervello più grandi rispetto a quelle di soggetti della stessa età. Si è osservato ad esempio che un 85enne che presenta alti livelli di Klotho ha dimensioni cerebrali e capacità di pensiero simili a un soggetto di 10 anni più giovane,
- una durata della vita più lunga. Negli studi sugli animali (ratti), la sovraespressione di Klotho porta ad una durata della vita più lunga del 20-30 rispetto ai roditori con valori normali di Klotho,
- ad una maggiore capacità dell’organismo di regolare i livelli di insulina. La ricerca sull’uomo e sugli animali mostra che i livelli di Klotho sono diminuiti nelle isole pancreatiche nei diabetici e la mancanza di Klotho è associata a una ridotta produzione di insulina. Quando i topi diabetici sono stati trattati con Klotho per 2 settimane, i livelli di glucosio nel sangue sono diminuiti in modo significativo, accompagnato da un aumento significativo dei livelli di insulina,
- una diminuzione dell’incidenza del cancro. Diversi studi mostrano che i livelli di Klotho sono diminuiti in alcuni tipi di cellule/tessuti tumorali umani e la ridotta espressione di Klotho nei pazienti con cancro al fegato è stata associata a una ridotta sopravvivenza. Inoltre, numerosi studi sugli animali hanno dimostrato che Klotho può migliorare i tassi di sopravvivenza, ridurre le metastasi e ridurre la resistenza delle cellule tumorali agli agenti chemioterapici,
- un miglioramento della capacità di rigenerare la muscolatura
- ad un miglioramento delle malattie renali croniche poichè gran parte della proteina Klotho che circola nel sangue viene prodotta nei reni. È noto infatti che i livelli di Klotho diminuiscono nella malattia renale cronica e possono essere un marker precoce di questa malattia. La carenza di Klotho può essere una delle cause della progressione dell’insufficienza renale cronica e delle conseguenti complicanze, comprese le malattie cardiovascolari. Klotho ha anche dimostrato di svolgere un ruolo nel danno renale acuto. Negli studi sugli animali, Klotho ha ridotto le dimensioni della lesione renale e ne ha promosso la guarigione.
Rappresentazione schematica del ruolo di Klotho nella regolazione del metabolismo osseo e minerale. (Courtesy of https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2020.00560/full)
Prove crescenti sembrano quindi suggerire che il sistema endocrino formato dalle FGF-Klotho svolge un ruolo cruciale nella fisiopatologia dei disturbi legati all’invecchiamento, tra cui
- diabete,
- cancro,
- arteriosclerosi,
- malattie renali croniche,
- declino cognitivo
Quali sono gli effetti che si ottengono dall’assunzione delle proteine Klotho
I principali effetti positivi riscontrati in studi preliminari con le proteine Klotho sono:
- riduzione del peso anche importante senza variazioni nelle abitudini alimentari. Questo è dovuto al fatto che l’utilizzo di Klotho aumenta l’attività di FGF21, il quale come abbiamo visto, stimola l’assorbimento del glucosio negli adipociti, che si traduce in un aumento del dispendio energetico, dell’utilizzo dei grassi e dell’escrezione di lipidi.
Klotho abbassa la glicemia, spesso rapidamente. E poiché FGF21 agli effetti dell’insulina, è abbastanza efficace per la perdita di peso. - miglioramento dell’elasticità , del turgore e della luminosità della pelle in generale. FGF21 è infatti un fattore di crescita dei fibroblasti. Un fibroblasto è un tipo di cellula che sintetizza la matrice extracellulare e il collagene, produce la struttura strutturale (stroma) per i tessuti animali e svolge un ruolo fondamentale nella guarigione delle ferite,
- miglioramento dei markers biologici di funzionalità e renale,
- miglioramento della composizione corporea caratterizzato da un maggiore tono e forza muscolare con riduzione della massa grassa.
Inoltre i pazienti sottoposti a terapia con le proteine Klotho riferiscono perdita di peso, maggiore energia, migliore attenzione mentale.
Da quanto emerge dagli studi sulle Klotho è evidente che tali proteine potrebbero essere molto efficaci per contrastare e prevenire malattie legate all’età come:
- diabete,
- obesità
- alcuni tipi tumori.
Effetti collaterali derivanti dall’assunzione di Klotho
E’ importante sottolineare che Klotho è un ormone metabolico che potrebbe avere effetti sull’insulina e sulla tiroide.
Se il dosaggio di Klotho è eccessivo è possibile sperimentare:
- sensazione di sazietà pur mangiando pochissimo con relativo dolore addominale,
- tachicardia importante,
- aumento della pressione arteriosa,
- sensazione di soffocamento.
Nel caso in cui si presentino tali effetti collaterali è indispensabile l’interruzione immediata di Klotho.
Inoltre è importante non assumere Klotho a digiuno in quanto potrebbe comportare ipoglicemia importante.
E’ quindi opportuno sottolineare che l’utilizzo di Klotho ad un dosaggio non adeguato può risultare potenzialmente molto pericoloso ed è pertanto FONDAMENTALE il suo impiego solo sotto stretto controllo medico.
A maggior ragione considerando che si tratta di una sostanza in via di sperimentazione e che quindi può essere utilizzata solo da chi ne conosce il meccanismo d’azione e gli effetti.
BIBLIOGRAFIA SU KLOTHO
Fibroblast growth factor 21 night watch: advances and uncertainties in the field.Kharitonenkov A, DiMarchi R.J Intern Med. 2017 Mar
Longevity protein’ rejuvenates muscle healing in old micePeer-Reviewed PublicationUNIVERSITY OF PITTSBURGH SCHOOLS OF THE HEALTH SCIENCES, Nov 2018
Secreted αKlotho isoform protects against age-dependent memory deficits.Massó A, Sánchez A, Bosch A, Giménez-Llort L, Chillón M.Mol Psychiatry. 2018 Sep
FGF23-Klotho signaling axis in the kidney. Erben RG, Andrukhova O.Bone. 2017 Jul
Klotho, Aging, and the Failing Kidney. Buchanan S, Combet E, Stenvinkel P, Shiels PG.Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Aug
Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, McGuinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Herz J, Kahn CR, Rosenblatt KP, Kuro-o M.Science. 2005 Sep 16
Stem cells and anti-aging genes: Double-edged sword – Do the same job of life extension, Stem Cell Research & Therapy, Mujib Ullah, Stanford University, Gennaio 2018
FLI-1 mediates tumor suppressor function via Klotho signaling in regulating CRC.Xie B, Hu F, Li M, Mo L, Xu C, Xiao Y, Wang X, Nie J, Yang L, He Y.Cell Biol Int. 2020 Ju
Potential application of klotho in human chronic kidney disease.Neyra JA, Hu MC.Bone. 2017 Jul
Molecular basis of Klotho: from gene to function in aging.Xu Y, Sun Z.Endocr Rev. 2015 Apr;
Peripheral Elevation of a Klotho Fragment Enhances Brain Function and Resilience in Young, Aging, and α-Synuclein Transgenic Mice.Leon J, Moreno AJ, Garay BI, Chalkley RJ, Burlingame AL, Wang D, Dubal DB.Cell Rep. 2017 Aug
Secreted αKlotho isoform protects against age-dependent memory deficits.Massó A, Sánchez A, Bosch A, Giménez-Llort L, Chillón M.Mol Psychiatry. 2018 Sep
FLI-1 mediates tumor suppressor function via Klotho signaling in regulating CRC.Xie B, Hu F, Li M, Mo L, Xu C, Xiao Y, Wang X, Nie J, Yang L, He Y.Cell Biol Int. 2020 Jul
Klotho expression is a prerequisite for proper muscle stem cell function and regeneration of skeletal muscle.Ahrens HE, Huettemeister J, Schmidt M, Kaether C, von Maltzahn J.Skelet Muscle. 2018 Jul
α-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling.Chen G, Liu Y, Goetz R, Fu L, Jayaraman S, Hu MC, Moe OW, Liang G, Li X, Mohammadi M.Nature. 2018 Jan
Recombinant Klotho protein enhances cholesterol efflux of THP-1 macrophage-derived foam cells via suppressing Wnt/β-catenin signaling pathway.Liu W, Chen X, Wu M, Li L, Liu J, Shi J, Hong T.BMC Cardiovasc Disord. 2020 Ma
Antiaging Factor Klotho Retards the Progress of Intervertebral Disc Degeneration through the Toll-Like Receptor 4-NF-κB Pathway.Bi F, Liu W, Wu Z, Ji C, Chang C.Int J Cell Biol. 2020
Klotho and the Treatment of Human Malignancies.Sachdeva A, Gouge J, Kontovounisios C, Nikolaou S, Ashworth A, Lim K, Chong I.Cancers (Basel). 2020 Jun
Structures of β-klotho reveal a ‘zip code’-like mechanism for endocrine FGF signalling.Lee S, Choi J, Mohanty J, Sousa LP, Tome F, Pardon E, Steyaert J, Lemmon MA, Lax I, Schlessinger J.Nature. 2018 Jan
