La terapia ormonale sostitutiva (TOS) aumenta il rischio di tumore al seno? Interviene il dott. Marco Gambacciani

Alla tavola rotonda alla quale ho partecipato durante questa settimana, in cui  si parlava delle “Conseguenze del NON utilizzo della TOS nelle donne in peri-menopausa e menopausa: impatto sulla libido, sull’osso e cambiamenti fisici dovuti allo squilibrio ormonale” per raccontare cosa è possibile fare, oltre alla TOS, per rimanere in forma, in questa fase delicata della nostra vita, l’argomento di maggiore attualità che ha fatto scaldare la platea, ha riguardato un articolo, uscito a fine  agosto sulla prestigiosissima rivista scientifica Lancet,  Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence coordinato dal Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer del Nuffield Department of Population Health dell’Università di Oxford, secondo cui sarebbe stato registrato un aumento del rischio di cancro della mammella in seguito all’uso in menopausa di terapie ormonali sostitutive (TOS).

Si tratta di  risultati che hanno chiaramente  gettato scompiglio nel mondo scientifico e il panico tra le donne già utilizzatrici di TOS  o che avevano intenzione diventare tali.  

 

Quindi, a conclusione della tavola rotonda, ho chiesto al dott. Marco Gambacciani , specialista in ostetricia e ginecologia e presidente della Società Italiana della Menopausa (SIM), che molte di voi conoscono già (IL LASER VAGINALE: INTERVISTA AL DOTTOR MARCO GAMBACCIANI  Menopausa: le nuove linee guida. Interviene il dott. Marco Gambacciani), di fare il punto della situazione affinché mi chiarisse la posizione della maggiori società scientifiche italiane,  come la SIM  e la  SIGiTE (Società Italiana di Ginecologia della Terza Età),  il cui segretario, dott. Stefano Lello, specialista in ostetricia e ginecologia era presente all’evento.  

Il dott. Marco Gambacciani intervistato da me a Taormina, a conclusione della tavola rotonda 

Vediamo cosa mi ha raccontato

Dott. Gambacciani, cosa sostiene l’articolo pubblicato su  Lancet?

La pubblicazione è una metanalisi (una tecnica clinico-statistica quantitativa che permette di combinare i dati di più studi condotti su di uno stesso argomento, generando un unico dato conclusivo per rispondere a uno specifico quesito clinico) che riporta un aumento del rischio di cancro della mammella in seguito all’uso in menopausa di terapie ormonali sostitutive (TOS).

Nella metanalisi che ha preso in esame 58 studi, su un totale di oltre 100.000 donne, coloro che hanno riferito di aver fatto uso della TOS, hanno mostrato di avere un rischio relativo superiore del 26% di sviluppare un cancro al seno rispetto a coloro che non l’avevano mai assunta.

Nello studio, sia i prodotti a base di estrogeni e progestinici sia quelli a base di soli estrogeni sono risultati associati a un eccesso di rischio significativo di sviluppare una neoplasia mammaria, seppure più alto per le combinazioni estrogeno-progestinico.

Quali sono i limiti dell’analisi secondo il vostro osservatorio?

Il lavoro presenta alcune particolarità che ne minano profondamente i risultati. Analizziamole.

Dalla lettura del testo non risulta chiara la sorgente dei dati analizzati.

Sono stati inclusi studi pubblicati e non pubblicati, generando una serie di perplessità sostanziali, proprio sui dati su cui sono state effettuate le analisi, estrapolate conseguenze e costruite considerazioni globali.

Questa anomala metodica di valutazione mette insieme tutti i dati che gli autori hanno avuto a loro disposizione, metodologia che potrebbe  sembrare un punto di forza dello studio stesso e che invece fa perdere di vista le prerogative dei diversi studi, che presentano tutti vantaggi e limiti.

Inoltre, non si capisce perché alcuni degli studi già pubblicati, e tra l’altro tra  i più importanti esistenti nel panorama scientifico, siano stati palesemente ignorati.

Cosa non convince soprattutto dello studio?

Andiamo per ordine.  I dati riportati nello studio indicano che:

  • l’aumento del rischio di sviluppare una neoplasia al seno  viene riportato anche durante i primi anni (anni 1-4) di utilizzo della TOS e continuerebbe ad essere presente anche anni dopo l’interruzione della Terapia ormonale,
  • la TOS non indurrebbe aumento del rischio di cancro mammario nelle donne obese in menopausa, perchè, dato già noto da tempo, queste donne hanno già per la loro condizione di sovrappeso/obesità, un aumento del rischio di questo tumore, che si sovrappone all’eventuale rischio dato dall’uso della TOS,
  • l’uso di terapia estrogenica per via vaginale non risulta associato ad aumento del rischio di cancro mammario (quando invece si sostiene che con le terapie sistemiche il rischio aumenta anche solo dopo un anno di utilizzo) ,
  • la TOS induce un aumento del rischio di cancro mammario in donne in menopausa precoce o comunque giovani che fanno uso di TOS.

Qual è la posizione della Sim e della Sigite rispetto alla Tos in menopausa precoce?

La menopausa precoce (sotto i 45 anni) è un importante fattore di rischio cardio-vascolare, di osteoporosi e fratture correlate e di sviluppo di problemi degenerativi a livello del sistema nervoso centrale.

Ogg, infatti, l’uso della TOS nelle donne più giovani viene fortemente raccomandato, almeno fino al momento dell’età media di insorgenza della menopausa nella popolazione generale (51 anni).

Nello studio non è stata evidenziata la differenza tra i vari tipi di estrogeni. Mi sembra un punto fondamentale. Può farci capire meglio?

Assolutamente corretto. In questa metanalisi, l’aumento del rischio compare sia nelle donne trattate con combinazioni di estrogeni e progestinici che in quelle trattate con i soli estrogeni.

Non è stata evidenziata alcuna differenza tra i diversi tipi di estrogeni

Questo risultato cozza con i più recenti studi su estrogeni e carcinoma della mammella, essendo ormai dimostrato e confermato da studi epidemiologici, osservazionali e randomizzati (sotto pubblicati) che la terapia con estrogeni coniugati, ha un impatto minore sul rischio di tumore della mammella e rispetto alla terapia con altri estrogeni e alle combinazioni
estroprogestiniche.  Inoltre, è ormai accettato che i diversi progestinici hanno un effetto diverso sulla mammella
(articoli 4 e 7 sotto riportati).

Riportare i dati ignorando completamente imponenti studi che dimostrano il contrario è quantomeno  scorretto alla luce delle differenze ormai accertate.

Quali sono i dati più rilevanti che vengono omessi nella pubblicazione in questione?

Nell’articolo  non viene assolutamente menzionato che comunque la TOS nel lungo periodo:

  • riduce il rischio cardiovascolare,
  • la mortalità totale.

E che questi sostanziali benefici si mantengono per un decennio dopo la sospensione della terapia (Punti 8/9 nelle pubblicazioni).

Un’analisi condotta e commentata in questo modo non aiuta nessuno e serve solo a gettare scompiglio, incertezza e fa disinformazione.

Quali sono le sue conclusioni e cosa vorrebbe sottolineare a proposito di questo studio?

Mi preme sottolineare che lo studio così come è stato condotto presenta parecchie incongruenze:

  • la maggior parte dei dati presentati deriva da studi che hanno utilizzato terapie ormonali non più di prima scelta da vari anni (erano in uso 25/30 anni fa) per cui non rappresentative del contesto clinico attuale,
  • la maggior parte degli studi analizzati ha infatti utilizzato come progestinici molecole come medrossiprogesterone acetato o noretindrone, non più di prima scelta da tempo nella pratica clinica, a causa dei loro effetti indesiderati dal punto di vista del rischio oncologico e cardio-metabolico,
  • il progesterone naturale e molti progestinici (drospirenone, dienogest, didrogesterone) utilizzati attualmente hanno profili di sicurezza completamente diversi,
  • i dati sono desunti da studi osservazionali e non è chiaro da dove siano stati ricavati parte di quelli presentati, alcuni dei quali  sono stati comunque tratti da vecchi studi, gravati da importanti pregiudizi ed imprecisioni, che ne minano l’autorevolezza,
  • le dosi  di estrogeni  a cui si fa riferimento nello studio, sono differenti da quelle ritenute essere il gold standard attuale (dosi che risultano oggi essere minori che in passato),
  • i dati più robusti riguardo i rischi ed i benefici disponibili attualmente sull’uso della TOS sono desunti dallo studio WHI, uno studio randomizzato e controllato con placebo, che, sottoposto a varie rianalisi, ha confermato come nella fascia delle donne nei prima anni dopo l’inizio della menopausa (cioè, entro 10 anni dall’ultima mestruazione o prima dei 60 anni), iniziare la TOS presenta un rapporto benefici/rischi favorevole. Inoltre, dai dati di tale studio, si vede come il rischio si riduca rapidamente dopo l’interruzione della TOS.

Quale messaggio vorrebbe inviare alle donne per tranquillizzarle?

Alle donne vorrei far presente che nella pratica clinica la chiave resta la personalizzazione della TOS  che deve essere prescritta in base alle caratteristiche ed alle esigenze della singola donna, scegliendo:

  • tipo,
  • dosi,
  • via di somministrazione,
  • inizio e durata di utilizzo.

Le mie considerazioni

Devo dire che questo articolo pubblicato su Lancet non mi aveva particolarmente impensierito, ma capisco i timori di tutte quelle di voi che mi hanno scritto e contattato.

Mi auguro che queste precisazioni così dettagliate e puntuali, con tanto di studi alla mano, abbiano gettato nuova luce sulla questione e che vi possano far dormire sonni tranquilli.

Ora credo e spero che  possiate continuare  la vostra TOS senza perplessità.

E la mia unica raccomandazione è quella di rivolgersi a medici illuminati, informati e aggiornati.

Bibliografia

1.Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence.Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer.Lancet. 2019 Sep 28

2. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study.Beral V; Million Women Study Collaborators.Lancet. 2003 Aug

3. Big data: Some statistical issues.Cox DR, Kartsonaki C, Keogh RH., Stat Probab Lett. 2018 May

4.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial.Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators., JAMA. 2002 Jul 17

5. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial.Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, Bonds D, Brunner R, Brzyski R, Caan B, Chlebowski R, Curb D, Gass M, Hays J, Heiss G, Hendrix S, Howard BV, Hsia J, Hubbell A, Jackson R, Johnson KC, Judd H, Kotchen JM, Kuller L, LaCroix AZ, Lane D, Langer RD, Lasser N, Lewis CE, Manson J, Margolis K, Ockene J, O’Sullivan MJ, Phillips L, Prentice RL, Ritenbaugh C, Robbins J, Rossouw JE, Sarto G, Stefanick ML, Van Horn L, Wactawski-Wende J, Wallace R, Wassertheil-Smoller S; Women’s Health Initiative Steering Committee., JAMA. 2004 Apr

6. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study., Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F., Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan;107(1):103-11. Epub 2007 Feb 27. Erratum in: Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan

7. Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their pharmacological properties, intracellular actions, and clinical effects.Stanczyk FZ, Hapgood JP, Winer S, Mishell DR Jr., Endocr Rev. 2013 Apr

8. Bayesian meta-analysis of hormone therapy and mortality in younger postmenopausal women.Salpeter SR, Cheng J, Thabane L, Buckley NS, Salpeter EE., Am J Med. 2009 Nov

9. Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-Cause and Cause-Specific Mortality: The Women’s Health Initiative Randomized Trials. Manson JE, Aragaki AK, Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Chlebowski RT, Howard BV, Thomson CA, Margolis KL, Lewis CE, Stefanick ML, Jackson RD, Johnson KC, Martin LW, Shumaker SA, Espeland MA, Wactawski-Wende J; WHI Investigators., JAMA. 2017 Sep

 

 

Join the discussion 4 Comments

  • Bianca ha detto:

    Ciao Michela

    in settembre ho consultato un senologo per mostrargli i risultati della mia prima mammografia e ne ho approfittato per fare una chiaccherata.
    Non so se questo medico sia illuminato e di che luce brilli, nè so se sia informato e aggiornato. E’ però uno dei medici responsabili del reparto di senologia di un ospedale della mia città.
    Gli ho chiesto la causa del tumore al seno. Risposta: non si sa.
    Tuttavia (io non gli ho chiesto nulla in proposito) mi ha detto che il rischio aumenta proprio con la terapia ormonale sostitutiva.
    Non ho commenti da fare nè opinioni in proposito.
    Chiudo dicendo che purtroppo la medicina non è la matematica e ogni medico interpreta dati di studi e di referti come più gli piace.
    L’unico dovere di noi “non medici” è quello di confrontare le risposte di più medici, incrociare le dita e decidere.

    • Faceboost ha detto:

      Bianca sono perfettamente d’accordo. La medicina non è una scienza esatta. E ognuno si fa le proprie teorie. L’importante è che siano avvalorate da studi scientifici e non siano pregiudiziali. Invece a volte mi pare che i medici demonizzino a priori ciò che non conoscono o che conoscono poco. Perchè non hanno voglia nè tempo di approfondire. Di fatto a farci le spese siamo noi pazienti…. In ogni caso da quello che ho letto e dalle informazioni che ho in merito alla TOS mi pare di avere capito che alla fine sia una terapia che consente di gran lunga più benefici che danni. Sempre che sia personalizzata sulla singola paziente.

  • Serena Musatti ha detto:

    Salve, è tutto molto interessante, come sempre. Posso solo aggiungere che io, cercando di informarmi bene su questo argomento che mi troverà a brevissimo a decidere sul da farsi…, ho trovato molto illuminanti le opinioni della D.ssa Graziottin, medico molto noto e che trovo davvero eccezionale, cosi’, giusto per avere un quadro esaustivo, se volete saperne un pò di più.. Cari saluti, Serena

    • Faceboost ha detto:

      Ciao Serena. Anche io conosco la dottoressa Graziottin e sono stata sua paziente. E’ una donna eccezionale. Anche umanamente parlando. A presto cara

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