GW 501516: la pillola che sostituisce l’attività fisica

Nei laboratori del Salk Institute for Biological Studies a La Jolla in California, uno dei più prestigiosi istituti di ricerca scientifica in campo biomedico a livello mondiale, un gruppo di ricercatori guidati da Ronald Evans ricercatore all’ Howard Hughes Medical Institute (Maryland) e insegnante di Biologia molecolare e dello sviluppo al Salk Institute, sta sperimentando una pillola che promette di sostituire gli effetti dell’esercizio fisico: la GW 501516.

E’ dal 2007 che  Ron Evans effettua esperimenti sui topi con questa molecola che agisce legandosi e attivando i recettori nucleari PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor),  geni che regolano il metabolismo lipidico e glucidico e  in particolare i PPAR-delta che si trovano prevalentemente nel tessuto adiposo, muscolare scheletrico,  ed influenzano l’ossidazione degli acidi grassi  e la termogenesi.

All’epoca lo scienziato scoprì che la somministrazione del GW 501516 ad un gruppo di topolini per quattro settimane li aveva resi:

  • corridori di lunga distanza,
  • più magri, con una minore percentuale di massa grassa  e resistenti all’aumento di peso nonostante quello che mangiassero,
  • altamente reattivi all’insulina.

Tutti  parametri, questi, associati ad un miglioramento della loro forma fisica.

I risultati iniziali della ricerca furono pubblicati  sulla rivista scientifica Cell,  nel 2008 con un articolo dal titolo “AMPK and PPARδ agonists are exercise mimetics

In realtà lo studio condotto non aveva però risposto alla domanda cruciale che Evans si poneva: “Possiamo sostituire l’allenamento con un farmaco?

È noto infatti che l’unica arma di cui disponiamo  per migliorare la nostra resistenza fisica, è quella di potenziare l’allenamento. Sviluppare la resistenza significa infatti essere in grado di sostenere un’attività aerobica e non,  per lunghi periodi di tempo.

Ma la somministrazione della GW 501516, nonostante avesse comportato un miglioramento della  forma fisica in generale nei topi, non ne aveva influenzato la resistenza fisica, vanificando di fatto  lo scopo per cui lo studio era stato effettuato: ossia usare la pillola per sostituire l’esercizio fisico.

A questo punto Evans ed il suo team  decisero di provare a somministrare ai topi il GW per un periodo di tempo più lungo (8 settimane anziché 4).

Alla fine delle 8 settimane, i ricercatori, sottoposero tutti i topi, sia quelli che avevano ricevuto la pillola sia quelli a cui non era stata somministrata, ad un test della corsa sulla ruota, per verificare per quanto tempo potessero correre, fino a raggiungere l’esaurimento delle loro energie. Ebbene il test dimostrò che:

  • i topi non dopati potevano correre per 160 minuti,
  • i topi  dopati potevano correre per  270 minuti.

Questo significava che i topi a cui era stato somministrato il farmaco, avevano avuto un aumento della resistenza allo sforzo del 70%.

E non è tutto. Inoltre:

  • non ingrassavano indipendentemente da quale fosse la loro alimentazione,
  • avevano un maggior controllo dei livelli di insulina,
  • il loro metabolismo era attivo anche in assenza di esercizio,
  • il tasso di composizione dei muscoli  risultava modificato verso le fibre di tipo I, a cosiddetta a contrazione lenta, che determinano la resistenza e bruciano più grassi.

In entrambi i gruppi, l’esaurimento delle forze  si era verificato quando gli zuccheri nel sangue (glucosio) erano scesi a circa 70 mg/dl, suggerendo che  bassi livelli di glucosio (ipoglicemia) sono responsabili dell’affaticamento.

Per capire cosa stava accadendo a livello molecolare, il team di studio ha cercato di capire lil cambiamento dell’espressione genica nei muscoli dei topi rilevando  modificazioni nell’attività di 975 geni in risposta alla somministrazione del  farmaco.

I geni che mostravano un aumento dell’attività erano quelli deputati a rompere e bruciare i depositi di grasso.

Mentre i geni che mostravano una diminuzione dell’attività erano quelli impegnati a convertire gli zuccheri in energia.

Da questo sembra emergere che la pillola riprogrammi il corpo al fine di ottenere più energia dal grasso e meno dagli zuccheri durante lo sforzo fisico, probabilmente per preservare lo zucchero destinato al cervello. Sebbene infatti i muscoli possano bruciare sia zucchero che grasso durante lo sforzo fisico,  il cervello preferisce lo zucchero, il che spiega perché gli atleti provino affaticamento sia fisico che mentale, arrivando ad esaurire le loro forze (raggiungendo il famoso “muro”)  quando consumano tutte le riserve di glucosio.

Questo spiegava perché i topi dopati di Evans correvano più a lungo: i loro muscoli avevano ricevuto il segnale di bruciare grassi e risparmiare zuccheri, il che significava che impiegavano  più tempo ad esaurire le loro riserve di glucosio  che potevano essere reindirizzate al cervello, in modo tale da  ritardare l’esaurimento delle loro forze.

La ricerca dimostra che “è possibile attivare le PPAR delta non solo tramite l’attività fisica ma senza allenamento e senza sforzo tramite una pillola che ne simula  tutti i benefici”,  dichiara Ron Evans

I risultati delle ricerca sono stati pubblicati su Cell Metabolism  “PPARδ Promotes Running Endurance by Preserving Glucose” a Maggio 2017.

 

Molte attualmente sono le aziende farmaceutiche interessate a sperimentare e ad iniziare  studi clinici sugli esseri umani. Infatti il farmaco, da vendere dietro prescrizione medica,  potrebbe avere applicazioni terapeutiche (e assunto solo per quel motivo) soprattutto  in chi soffre:

  • di obesità,
  • di diabete di tipo 2,
  • di malattie  invalidanti che non consentono il movimento.

Inoltre potrebbe essere utilizzato per mantenere e migliorare la forma fisica dei pazienti prima e dopo  interventi chirurgici che impongono lunghi periodi di convalescenza.

In realtà il GW 501516 è una vecchia conoscenza. Si tratta di una molecola  creata dalla Glaxo Smith Kline e Ligand Pharmaceuticals nel lontano 1992 e conosciuta con il nome di Cardarine.

Dagli studi effettuati all’epoca, inizialmente su scimmie obese, era già emerso che il GW 501516 (Cardarine) aveva avuto  come conseguenza:

  • un aumento del colesterolo buono ed una diminuzione di quello cattivo,
  • un abbassamento dei livelli d’insulina,   
  • maggiore capacità di utilizzare i grassi come fonte energetica,
  • una riduzione dei trigliceridi.

In pratica si trattava di una molecola ideale per trattare quella che è conosciuta come la sindrome metabolica, che comporta obesità ipertensione, iperglicemia e che può anticipare il diabete e le malattie cardiache.

La Glaxo aveva condotto gli studi fino alla Fase II dei test sull’uomo,  in cui aveva dimostrato che il farmaco abbassava i livelli del colesterolo senza effetti collaterali rilevanti.

Ma nel 2007, prima di iniziare gli studi di Fase III, la fase finale prima dell’approvazione del farmaco da parte dell’FDA, la Glaxo decise di interrompere gli esperimenti con il GW501516.

Perchè? Si rese conto che  i topi  a cui era stato somministrato il farmaco per due anni, avevano sviluppato il cancro in molte parti del corpo, in misura maggiore rispetto ai topi che non avevano seguito “la cura”.

Fu a quel punto che Ron Evans prese in mano le redini della  ricerca abbandonata dalla Glaxo, e  da lì riparti per arrivare ai risultati odierni, sviluppando una versione meno potente della molecola, ma soprattutto  senza effetti collaterali.

E stando alla ricerca appena pubblicata sembrerebbe avercela fatta, per ora, almeno sui topi.

E questo non è tutto.

Tanti ricercatori in varie parti del mondo, partendo da assunti differenti,  stanno cercando di mettere a punto  la “pillola dell’attività fisica”, a testimonianza dell’enorme interesse che ruota intorno all’argomento. 

Come ad esempio il biologo  Ali Tavassolli all’Università di Southampton che ha scoperto il Compuond 14. In un articolo comparso a Luglio 2015  su Chemistry & BiologyAMPK Activation via Modulation of De Novo Purine Biosynthesis with an Inhibitor of ATIC Homodimerization” si evidenzia come questa molecola  agisca ingannando l’organismo e facendo credere alle cellule che stanno esaurendo gli zuccheri, portandole di fatto a bruciare più grassi. I topi obesi e sedentari, con una dieta a base di grassi, a cui è stato somministrato hanno riportato:

  • un normalizzazione dei  livelli della glicemia,
  • una riduzione del grasso  del 5%.

La molecola potrebbe essere quindi utilizzata, ad esempio,  per trattare il diabete di tipo 2.

Anche un altro biologo ad Harvard, Bruce Spiegelman, aveva scoperto, qualche anno fa, due ormoni capaci di simulare l’attività fisica. In particolare l’irsina, capace di trasformare il grasso bianco, inerte, in grasso bruno  in grado di bruciare molte calorie e  regolarizzare il metabolismo. I risultati della ricerca sono stati pubblicati  su Cell, a luglio 2012, con l’articolo “Beige Adipocytes Are a Distinct Type of Thermogenic Fat Cell in Mouse and Human”. Ad oggi, lo scienziato, sta studiando e lavorando alla realizzazione di un nuovo composto, sempre finalizzato a simulare gli effetti dell’esercizio fisico. 

E’ bene sottolineare che tutti gli studi effettuati hanno finalità terapeutiche e che l’eventuale  pillola dell’attività fisica che ne uscirà, sarà prescritta a chi soffre di determinate patologie.  Insomma non si tratta di un farmaco da utilizzare solo perchè si è pigri.

Una curiosità aggiuntiva

GW 501516, nonostante non sia ancora testata sull’uomo, dal 2007, ossia da quando la Glaxo abbandonò gli studi, gira sul web  con il nome di Cardarine  e  si può acquistare su vari siti internet.

Fate una ricerca e rimarrete stupiti.

E anche gli atleti professionisti avevano già cominciato ad utilizzarla.  Tanto è vero che nel 2009, l’anno successivo a quello dei giochi olimpici di Pechino, dopo che alcuni atleti erano  stati trovati positivi a questa sostanza, la WADA (World Anti-doping Agency)  l’ ha inclusa tra sostanze dopanti (Doping genetico), vietandola. Da allora, parecchi atleti, sono stati squalificati a causa dell’assunzione di questa sostanza. 

In realtà, nella maggior parte dei siti di fitness  consultati, il  Cardarine, non viene considerato come una sostanza  dannosa, e viene consigliato per:

  • aumentare la durata della performance, consentendo di allenarsi più a lungo e di recuperare più in fretta,
  • perdere massa grassa. Non avendo proprietà cataboliche determina una notevole riduzione del grasso  salvaguardando il tessuto  muscolare. Abbinato ad una dieta ipocalorica promuove la distruzione degli adipociti a fini energetici.

Inoltre, comportando una riduzione del colesterolo cattivo con miglioramento dell’HDL (colestrolo buono), il GW sembrerebbe promuovere la salute del fegato ed  avere tutte le caratteristiche per essere considerato un epatoprotettore.

 

Alcuni esempi di GW 501516 che girano sul web, sia in gocce che in capsule

La dose consigliata in questi siti è di 10/20 mg /kg al giorno da assumere per un periodo di 8 settimane un paio di ore prima dell’allenamento o della gara. Se ne  raccomanda inoltre la ciclizzazione, lasciando trascorrere un periodo adeguato tra un ciclo ed il successivo, per evitare la comparsa di eventuali effetti collaterali.

Si evidenzia, inoltre, che le ragioni che portarono allo sviluppo dei tumori nei topi fossero legate essenzialmente alle dosi massicce di GW  somministrate. I topolini avevano infatti ricevuto una dose giornaliera di 10mg/kg al giorno che, paragonata all’uomo, equivarrebbe ad un’assunzione di 900mg di molecola per una persona di 90kg.

Nei siti consultati si sottolinea che l’utilizzo di Cardarine in dosi adeguate e assunto ciclicamente  non dovrebbe comportare nessuna problematica.

A supporto di questa tesi, vengono citati molti studi che indicano la mancanza di effetti collaterali gravi legati all’utilizzo della molecola.  Ne rammento alcuni:

“Peroxisome proliferator-activated receptor-β/δ (PPARβ/δ) ligands do not potentiate growth of human cancer cell lines” Carcinogenesis, Dicembre 2007. I risultati di tale studio indicano  che le molecole che si legano ai recettori PPARβ / δ non comportano la formazione di tumori.

“Peroxisome proliferator-activated receptor-delta agonist ameliorated inflammasome activation in nonalcoholic fatty liver disease“, World Journal of Gastroenterology, Dicembre 2015, studio sul trattamento della steatosi epatica con GW 501516;

“Ligand-activated PPARδ upregulates α-smooth muscle actin expression in human dermal fibroblasts: A potential role for PPARδ in wound healing”, Journal of Dermatology Sciences, Dicembre 2015. Nello studio si evidenzia come il GW promuove  la proliferazione dei fibroblasti, essenziali nella rigenerazione del tessuto connettivo e collagene;

“A metabolomic study of the PPARδ agonist GW501516 for enhancing running endurance in Kunming mice. Scientific Reports, Maggio 2015. Nello studio si evidenzia come l’utilizzo del GW promuova l’utilizzo degli acidi grassi come forma di energia durante l’attività fisica, riducendo il catabolismo muscolare e la metabolizzazione del glucosio;

“Short-term administration of GW501516 improves inflammatory state in white adipose tissue and liver damage in high-fructose-fed mice through modulation of the renin-angiotensin system”. Endocrine Journal, November 2015. Nello studio  si evidenzia come l’utilizzo di GW abbia un effetto antifiammatorio a livello epatico e sui depositi adiposi;

“Ligand-activated peroxisome proliferator-activated receptor β/δ modulates human endometrial cancer cell survival”, Hormones & Cancer, dicembre 2013. Nello studio si evince l’effetto antitumorale del GW 501516 nei confronti del cancro all’endometrio. 

In un paio di siti viene citato, criticandone i risultati, anche uno studio che al contrario sembra dimostrare che l’utilizzo del GW promuoverebbe lo sviluppo del cancro mammario.

“PPARδ induces estrogen receptor-positive mammary neoplasia through an inflammatory and metabolic phenotype linked to mTOR activation”, Cancer Research Journal, luglio 2013.

Secondo alcuni questo studio potrebbe, peraltro, essere messo in discussione in quanto:

  • la ricerca è stata condotta  su topi in cui il tumore era già presente,
  • il dosaggio utilizzato è di 10 mg/kg, maggiore di circa 50 volte il dosaggio massimo consentito nell’uomo.

Sinceramente non ho gli strumenti per giudicare  se effettivamente, nonostante i tanti studi a favore di questa molecola, il GW 501516 possa essere assunto in totale tranquillità e possa essere considerato sicuro.  Personalmente, però,  ritengo  che sarebbe  opportuno aspettare che la sostanza venisse testata sull’uomo, prima di procedere ad un suo utilizzo.

Quindi:

  • i pigroni per ora dovranno continuare a fare fatica se vogliono mantenersi in forma,
  • credo che, almeno per ora, le palestre possano vivere sonni tranquilli.

E qui si apre un dibattito.

Se un giorno venisse messa in commercio una pillola di questo tipo, che non avesse nessun effetto collaterale e che simulasse tutti, ma proprio tutti gli effetti dell’attività fisica che fareste? l’assumereste o continuereste a fare sport?

Personalmente  a me piace fare sport, e credo che continuerei a praticarlo, ma chissà…..

Join the discussion 2 Comments

  • claudia rocchi ha detto:

    Interessante studio su un tema antico e sempre più’ attuale. A prescindere dai pigroni o da chi ama fare attività fisica, al giorno d’oggi si assumono generalmente molte più calorie del necessario. La pillola potrebbe ripristinare un equilibrio proprio dell’uomo (povero) del passato costretto a consumare tante calorie per lavorare e a ingurgitarne poche. Credo perciò che nella nostra società una pillola del genere potrebbe essere utile a tutti, ai più pigri per ingrassare meno, agli sportivi per avere più resistenza. Solo che la composizione chimica e poco naturale mi fa suscitare molte perplessità.

    • Faceboost ha detto:

      Cara Claudia hai proprio ragione. Infatti io ho parlato di pigroni solo per scherzarci un pò su, ma tutti gli studi hanno la finalità di contrastare soprattutto la sindrome metabolica, molto diffusa purtroppo al giorno d’oggi. Perchè, come dicevi tu, ingurgitiamo sempre troppe e calorie e la vita sedentaria che conduciamo si porta a consumarne troppo poche. Ed è certo che potrebbe essere anche di grande utilità agli sportivi. E’ chiaro che la formulazione della pillola non può che essere chimica, l’importante è che non abbia affetti collaterali. Staremo a vedere.

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